文獻中心

關聯審評來了,輔料全面DMF(即備案管理)有多遠？

本周，CFDA就藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項征求意見，然而業內企盼的配套DMF相關政策仍未面世。DMF全稱Drug Master File，即備案管理，是企業向FDA提供的反映藥品生產和質量管理方面的一整套文件，提交DMF的類型有原料藥、包材、輔料、著色劑等不同類別。

據了解，相關協會、企業研讀征求意見稿后正緊鑼密鼓地匯總建議準備提交。其中，政策過渡期企業如何申報，關聯審評相關配套文件何時出臺，變更程序會不會更復雜，藥包材、藥用輔料申請信息備案庫何時建立等問題成為關注點。

制藥企業責任更大

當前，以輔料為核心的新制劑與新型釋藥系統研究已在全球掀起一場制藥革命，緩控釋、黏膜給藥、主動靶向制劑等研究不斷深化，脂質體、微球、納米粒等新型載體藥物申報熱火朝天，輔料正成為制藥研究的一個重要出口，但我國藥用輔料行業市場集中度依然不高，質量參差。

“實施關聯審評，實際上是將藥用輔料提升到與主藥相同重要的地位。”5月17日召開的2016中國國際藥物信息大會暨第八屆DIA中國年會上，有業內人士認為，輔料監管的顛覆性改變將扭轉目前“重原料、輕輔料”的現狀，利好新輔料應用，促進更多真正適合藥品需求的輔料研發。

實施關聯審評至少有幾個顯而易見的優勢：3次申報審批改為一次完成，既節約審評資源和行政成本，又能大幅縮短審評審批時間；全面考察各因素，包括藥品制劑安全性、處方工藝科學合理性，對藥品制劑安全性、有效性和質量可控性的影響。

“現有的注冊許可制度程序繁瑣，需要提供一系列符合GMP標準的檢驗報告以及相關的臨床前和臨床研究，復雜程度相當于注冊一種新藥，阻礙了企業對新輔料的研發和使用。”業內人士說。

“改為關聯審評后，制藥企業的責任更大了。”制藥企業人士告訴《醫藥經濟報》記者，“在加強藥包材和藥用輔料供應商審計的同時，還應及時掌握藥包材和藥用輔料的變更情況，并對變更帶來的影響進行研究和評估。這樣一來，今后企業變更可能更加復雜，審計壓力也會大大增加。”《醫藥經濟報》記者在采訪中發現，業內普遍認為，關聯審評旨在簡化藥品注冊審評程序、鼓勵企業創新，但因為政策最終出臺之前與實施中的不確定因素過多，短期內企業或壓力劇增。

　　風險管理加目錄管理

“之前數年，我國一直在探索參考美國DMF制度建立國內輔料備案管理，但就此次的征求意見稿來看，走的又像是歐盟的路子。”業內人士說。

“制劑生產商向FDA提交注冊申請資料時，直接以DMF歸檔號來代替制劑申請資料中有關輔料、包材的具體資料，既簡化了制劑申請的內容，又減少了企業因向眾多制劑客戶提供資料而造成企業技術機密外泄的風險。”默克公司生命科學事業部中國區合規管理經理鄭菁說，“但FDA的審評人員可以審評相關信息，以保證公眾利益和用藥安全。”

2003年起，我國參照原料藥注冊許可辦法對藥用輔料實施注冊管理，藥包材單獨注冊。“國內關于如何加強輔料管理的討論和探索持續了將近10年時間，特別是膠囊鉻超標事件發生后，政府監管對輔料的重視程度又上升了一個臺階。”沈陽藥科大學亦弘商學院副教授韓鵬說。

2012年，原SFDA出臺的《加強藥用輔料監督管理有關規定》明確提出，從2013年2月起，除新的藥用輔料和安全風險較高的藥用輔料外，其他輔料均實行備案管理，藥品制劑生產企業在申報藥品注冊時，應提交所使用的藥用輔料種類、供應商、質量標準及供應商審計結果等資料。

“從征求意見稿可以看出，對藥用輔料和藥包材的管理原則是風險管理加目錄管理。”韓鵬說。作為專家，韓鵬參與了本次征求意見稿的制定。她告訴《醫藥經濟報》記者，征求意見稿在正文中提出關聯審評，附件中又提到了藥包材和藥用輔料的關鍵工藝參數等信息資料，也可在藥品臨床/上市申請受理后由生產企業憑受理號直接提交至藥審中心。藥品臨床/上市申請批準后，藥審中心將該藥品所關聯的藥包材、藥用輔料申請信息納入備案庫并給予備案號，并主動公開相關信息等一系列措施與現有的政策改變非常大，監管思路正在從事前監管向事后監管改變。

能否提前建庫單獨備案

“程序很簡單，但后續還需要很多細化的文件出臺。在此之前，我們建議能夠把備案數據庫和風險評估體系搭建起來。”韓鵬說，“然后過渡到關聯審評或許是更穩妥的方式，因為我國目前的藥典等國家標準體系尚不能支撐全面的備案關聯審評。”

據悉，目前我國生產的制劑使用的輔料約有600種，但有藥用質量標準的占比不高，《中國藥典》2015年版首次將輔料單獨成冊，收載的輔料達到270種，但仍相去甚遠。同時，藥典收載標準尚未與上市審批關聯。

“就公告的征求意見稿來看，同時提交藥品、輔料、包材資料和申請表，短時間內可能會給審評帶來巨大的壓力。”國際藥用輔料協會中國分會主席田沁說，“以一個企業10個品種對應的少說50個以上輔料，而輔料企業同時面對數百家客戶，同一個輔料可能用在不同企業的不同制劑產品中，又有不同的規格，在不同省局提交又會得到不同的受理號，這會帶來大量重復。”田沁說。

“5月19日，我們會就征求意見稿提交多項正式書面建議，核心建議是能否對輔料生產者和包裝材料生產者提前建庫、單獨備案？”田沁表示。

“實施關聯審評和DMF制度，我國仍面臨很多亟待構建的體系，包括與上位法的銜接。”韓鵬說，“此次申報資料要求沒有同步公布，預計5月份在對草稿進行修訂后可能發布。”

文章來源：2016-05-19　醫藥經濟報